El Bosco muestra la locura y la credulidad humanas. Lo que se representa en la Extracción de la piedra de la locura es una especie de operación quirúrgica que se realizaba durante la Edad Media. Según los testimonios escritos sobre ella, consistía en la extirpación de una piedra que causaba la necedad del hombre. Se creía que los locos eran aquellos que tienen una piedra en la cabeza.
En la obra aparece un falso doctor, o curandero, que en vez de un birrete lleva un embudo en la cabeza (símbolo de estupidez), que extrae la piedra de la cabeza de un individuo mayor y grueso que mira hacia el espectador. Un fraile y una monja también están presentes en la escena. La monja lleva un libro cerrado en la cabeza, que puede ser una especie de alegoría a la superstición y la ignorancia de las que se acusaba frecuentemente al clero. El fraile sostiene un cántaro de vino. Estas figuras podrían apuntar al anticlericalismo del Bosco, influido por las corrientes religiosas prerreformistas en Flandes, como la devotio moderna, que defendían la comunión directa con Dios sin la intervención de la Iglesia oficial, a la vista del mal ejemplo de los eclesiásticos.
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